Nicht nur an österreichischen Universitäten gibt es regelmäßig Vorlesungsreihen, auch an Instituten, wie dem IMP - Forschunsinstitut für Molekulare Pathologie, finden Seminare statt. © IMP

:: Max Birnstiel Lecture: Ruslan Medzhitov von der Yale University

07/09/2015 von / 0 Kommentare
Titelbild: Nicht nur an österreichischen Universitäten gibt es regelmäßig Vorlesungsreihen, auch an Instituten, wie dem IMP – Forschunsinstitut für Molekulare Pathologie, finden Seminare statt. © IMP

Die Max Birnstiel Lecture Series stellt eine englischsprachige Vortragsreihe des Forschungsinstituts für Molekulare Pathologie (IMP) dar. Regelmäßig laden Gruppenleiter des Instituts hochkarätige Kollegen ein, um in dem Wiener Hörsaal des IMPs ihre Forschung zu präsentieren.
Für die letzte Einheit lud Meinrad Busslinger den usbekischen Immunologen Ruslan Medzhitov ein, der an der Yale University den TLR-4 (Toll-like-Receptor 4) entdeckt hat. Dieser Rezeptor ist Teil der Wiedererkennungsmechanismen des angeborenen Immunsystems.

In seinen einleitenden Worten sprach Busslinger den besonderen Werdegang Medzhitovs an. Er sei ein hervorragender Wissenschafter, der unter anderem mit dem Shaw Preis in Lebenswissenschaften und Medizin, sowie dem Else-Kröner Award des deutschen Institut Fresenius geehrt worden ist. Dabei war für den Immunobiologen Medzhitov der Werdegang zum Wissenschaftler nicht leicht, denn in der Sowjetrepublik war das Geld knapp und so verbrachte er den Großteil seiner Studienzeit in der Bücherei, statt im Labor, um sich dem Selbststudium zu widmen.

Ruslan Medzhitov

Ruslan Medzhitov © Ruslan Medzhitov

Abb.1: Ruslan Medzhitov © Ruslan Medzhitov

Ruslan Medzhitov, geboren 1966 in Taschkent, heutiges Usbekistan, machte 1993 seinen Ph.D. in Biochemie an der Staatlichen Universität Moskau. Seinen PostDoc absolvierte Medzhitov bei Charles A. Janeway Jr. an der Yale University Medical School.
2003 wurde er zum Professor der Immunbiologie an der Yale University ernannt. Bekannt wurde Medzhitov durch die Entdeckung des Toll-artigen-Rezeptors 4, besser bekannt unter dem englischen Ausdruck, Toll-like-receptor 4 (TLR-4), der bei den Wiedererkennungsmechanismen des angeborenen Immunsystems beteiligt ist. Er ist einer der Rezeptoren, mit dem Zellen Krankheitserreger erkennen und von eigenen Zellen unterscheiden können.

Medzhitov sprach in seinem Vortag am IMP in Wien über das Thema „Inflammation, Homeostasis and Disease“ – Entzündung, Homöostase und Störungserscheinungen. Trotz der für dieses komplexe Thema kurzen Vorlesungszeit, konnte Medzhitov einen guten Einblick in seinen Bereich der Immunobiologie geben und von seiner Forschung erzählen. Dabei erklärte er das Phänomen der Entzündung, das einen Schutzmechanismus der Homöostase darstellt, mit einem einfachen Regler- Modell aus dem Ingenieurswesen (siehe Abb.2): Eine Variable wirkt sich auf einen Regler „Controller“ aus. Dieser gibt ein Signal weiter an einen weiteren regulierenden Teil des Systems, „Plant“. Von „Plant“ geht die regulierte Variable (X) aus und wird rückgekoppelt an den Regler. Analog zu diesem Modell reagieren Organismen auf potentiell störende Einflüsse. Wenn zum Beispiel der Luftsauerstoff geringer wird, gibt der Regler ein Signal an „Plant“ weiter und reguliert diesen Einfluss über die Atemfrequenz und/oder die Durchblutung.

Mit einem einfachen Regler-Modell aus dem Ingenieurswesen erklärte Medzhitov wie Homöostase in einem Organismus aufrecht gehalten wird. ©Felix Schmidtner

Abb.2: Mit einem einfachen Reglermodell aus dem Ingenieurwesen erklärte Medzhitov wie Homöostase in einem Organismus aufrecht gehalten wird. ©Felix Schmidtner

In den Fußstapfen Bernards und Cannons

Élie Metchnikoffs Konzept der Entzündung mit verschiedenen Stadien. Harmony/disharmony stellt dabei nichts anderes dar, als das Stadium der Homöostase. Quelle: Tauber, A. I., 2003

Abb.3: Élie Metchnikoffs Konzept der Entzündung mit verschiedenen Stadien. Harmony/disharmony stellt dabei nichts anderes dar, als das Stadium der Homöostase. Quelle: Tauber, A. I., 2003

Medzhitov sieht sich in Nachfolge von bedeutenden Forschern wie Claude Bernard und Walter Cannon. Beide waren Physiologen und stellten die Grundlagen für das heutige Feld der Physiologie und der Homöostase. Bernard entdeckte die Rolle der Sekretionen von Pankreas und Leber im Rahmen der Verdauung von Fetten und der inneren Sekretion von Glukose. Nebenbei äußerte er die These, dass der Körper einen konstanten Status aufrechterhalten will. Cannon prägte den Begriff der Kampf-Flucht-Reaktion und entwickelte Bernards These weiter, wodurch er den Grundstein für das heutige Verständnis der Homöostase legte.

Neben Bernard und Cannon, nannte Medzhitov ebenfalls Rudolf Virchow und Élie Metchnikoff. Virchow, Mitbegründer der Pathologie, war Erstbeschreiber der Leukämie und wurde durch seine Schriften zur „Cellularpathologie“ bekannt, in der er klarstellte, dass Erkrankungen auf Störungen von Körperzellen basieren. Élie Metchnikoff hingegen war ein russischer Zoologe und Immunologe, der essenzielle Immunabwehrmechanismen weißer Blutzellen entdeckte und die Choleraprävention erforschte. 1908 erhielt er den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin mit Paul Ehrlich. Nebenbei war Metchnikoff auch einer der ersten, der erkannte, dass Entzündungen auch einen Schutzmechanismus darstellen können.

Homöostase findet auf verschiedenen Ebenen statt

Homöostase beschreibt das Bestreben eines biologischen Systems im Gleichgewicht zu bleiben, um einen optimalen Ablauf zu gewährleisten. Sie muss auf Ebene der Zelle, des Gewebes und des ganzen Organismus eingehalten werden. Dabei ist die Homöostase auf Ebene der Gewebe noch nicht gänzlich erforscht. Kommt es zu einer Störung des Gleichgewichts auf einer Ebene folgt eine Entzündungsreaktion.
Für diesen Prozess müssen in einem System verschiedene Variablen kontrolliert werden. Diese können verschiedener Natur sein: Es können etwa die Zellproliferation, die Apoptose, und die Migration sein, um die Zellanzahl und -zusammensetzung zu regulieren. Aber es kann auch die lokale Blutversorgung und Angiogenese sein, um Sauerstoff- und Nährstoffspiegel zu kontrollieren.

Angiogenese


Angiogenese bezeichnet die Entstehung neuer Gefäße aus bereits bestehenden Gefäßen, in Abgrenzung zur Vaskulogenese, welche die Gefäßbildung aus zirkulierenden Stammzellen, den Angioblasten darstellt. Die Angiogenese ist Bestandteil physiologischer Prozesse, wie der Wundheilung, aber auch pathologischer Prozesse wie der Tumorbildung.

Wenn die Homöostase aus dem Gleichgewicht gerät, dann kommt es zur Entzündung. Doch bevor es soweit ist, gibt es eine Stressmeldung, und ein Stadium der Parainflammation. Dieses Stadium ist ein Zwischenstadium, welches aber auch chronisch werden kann. Der Weg zur Entzündung kann auf drei verschiedene Weisen erfolgen:

  1. (1) Pathogene können zu einer strukturelleren spezifischen Wiedererkennungsreaktion führen,
    die eine Entzündung hervorruft.
  2. (2) Allergene, Toxine oder Virulenzfaktoren können zu einer funktionellen spezifischen Wiedererkennungsreaktion führen, was auch wiederum eine Entzündung hervorruft.
  3. (3) Durch die Störung der Homöostase wird eine Entzündung hervorgerufen.

Pathogene und Allergene, Toxine oder Virulenzfaktoren rufen nebenbei indirekt auch eine Entzündungsreaktion hervor, indem sie sich negativ auf die Homöostase auswirken.

Stoffwechsel zwischen Tumorzelle und Makrophage zur Veranschaulichung der Kommunikation

Ruslan Medzhitov ging in seinem Vortrag zudem noch auf ein vor kurzem aufgefundenes Beispiel für einen Stoffwechselweg zwischen einer sendenden und einer empfangenden Zelle ein. Dieser zeigt auch auf, wie verschiedene Signale, die in der Kommunikation von Zellen beteiligt sind, aussehen können.
Der Stoffwechselweg zwischen Tumorzelle und Makrophage basiert hierbei auf der Warburg-Hypothese: Glucose wird nicht ganz abgebaut, stattdessen wird es, nachdem es zu Phosphobenztraubensäure [Polyenolpyruvat (PEP)] umgebaut wird, weiter zu Benztraubensäure [Pyruvat] und schließlich Laktat abgebaut.

Der Stoffwechsel in der Tumorzelle basiert darauf, dass Glucose statt normal abgebaut zu werden, anaerob zu Laktat abgebaut wird. Durch das Laktat erhält der Makrophage das Signal, dass die benachbarte Zelle hypoxisch ist. Quelle: Max Birnstiel Lecture Ruslan Medzhitov

Abb.4: Der Stoffwechsel in der Tumorzelle basiert darauf, dass Glucose statt normal abgebaut zu werden, anaerob zu Laktat abgebaut wird. Durch das Laktat erhält der Makrophage das Signal, dass die benachbarte Zelle hypoxisch ist. Quelle: Max Birnstiel Lecture, Ruslan Medzhitov

Warburg-Hypothese


Die Warburg-Hypothese ist eine 1924 von dem Biochemiker und Mediziner Otto Heinrich Warburg aufgestellte Hypothese zur Krebsentstehung. Der Kern der Hypothese ist, dass viele Arten von Tumoren eine ungewöhnlich hohe Laktatkonzentration vorweisen. Daraus folgerte Warburg, dass die Zellatmung in Tumoren nicht mehr richtig stattfindet, und somit die Ursache von Krebs wohl in einer fehlerhaften Struktur von Mitochondrien liegt.
Erstaunlicherweise konnte diese frühe Hypothese in den letzten Jahren von verschiedenen Autoren verifiziert werden: Thierbach et al., 2005; Schulz et al., 2006; Kiebish et al., 2008).


Dieses Laktat wird über einen protonengetriebenen Kanal in den Makrophagen transportiert. Dort stabilisiert es HIF1α. HIF steht für Hypoxie-induzierter-Faktor, der an der Reaktion einer Zelle auf eine Sauerstoffunterversorgung, der sogenannten Hypoxie, beteiligt ist. HIF1α wandert in den Zellkern, wo es an ΗIFβ bindet und damit die Expression von Endothelwachstumsfaktoren, sogenannten Vascular Endothelial Growth Factors (VEGFs), aktiviert.
VEGFs spielen eine wichtige Rolle bei der Angiogenese. Nebenbei bindet HIF1α an eine weitere, bisher unbekannte Komponente, die in weiterer Folge die Expression des Enzyms Arginase bewirkt. Die Arginase katalysiert die Umwandlung von Arginin in Ornithin, was mit der Ornithin-Decarboxylase in Polyamine umgewandelt wird. Die Polyamine werden dann wieder in die Tumorzelle transportiert, wo sie für den Zellzyklus gebraucht werden.

Dieser Pathway ist nicht nur wichtig, weil er eine molekulare Grundlage der Tumorbiologie beschreibt, sondern auch, weil er molekulare Ebenen des bereits erwähnten Regler-Modells aufzeigt: Das Gewebe, oder in diesem Fall der Makrophage, erhält das Signal einer Sauerstoffunterversorgung, der Hypoxie, durch die in die Zelle transportierte Milchsäure (Laktat).Der Makrophage kontrolliert den Sauerstoffspiegel und veranlasst hierzu die Expression von VEGFs. In Folge dessen werden weitere Gefäße gebildet. In einem physiologischen Gewebe würde diese Reaktion den Status ausgleichen und das Gewebe wieder zur Homöostase führen, bei dem pathologischen Prozess der Tumorbildung führt dies aber nur zur Vergrößerung des Tumors.

Max Birnstiel Lectures


Die Max Birnstiel Lecture Series ist eine englischsprachige Vortragsreihe des Forschungsinstituts für Molekulare Pathologie – IMP. Benannt ist sie nach ihrem ehemaligen und mittlerweile verstorbenen wissenschaftlichen Direktor Max Birnstiel. Die Lectures finden normalerweise am ersten Mittwoch des Monats um 11 Uhr im Hörsaal des IMP statt. Diesen Monat findet die nächste Lecture erst am 16. September statt. Sie wird von George Church von der Harvard Medical School gehalten, der über „New Technologies for Reading and Writing Biology“ sprechen wird.

Forschungsinstitut für molekulare Pathologie (IMP)


Das Forschungsinstitut für molekulare Pathologie (IMP) ist ein privates Forschungsinstitut des deutschen Pharmakonzerns Böhringer Ingelheim, das 1988 in der Dr.-Bohr-Gasse gegründet wurde. Max Birnstiel, nach dem die Vortragsreihe mittlerweile benannt ist, baute das IMP als wissenschaftlicher Direktor mit auf. Es war eines der ersten Institute des Vienna Bio Centers. Das IMP setzt vier thematische Schwerpunkte: Molekulare Biologie und Zellbiologie (Mollecular and Cellular Biology), Neurowissenschaften (Circuit Neurosciences), Zelldifferenzierung und Entzündungen(Differantiation and Disease), sowie interdisziplinäre, angewandte Biotechnologie(Biology, Computation and Engineering).

Referenzen


Kiebish, M. A., Han, X., Cheng, H., Chuang, J. H., & Seyfried, T. N. (2008). Cardiolipin and electron transport chain abnormalities in mouse brain tumor mitochondria: lipidomic evidence supporting the Warburg theory of cancer. Journal of lipid research, 49(12), 2545-2556. [Link]

Tauber, A. I. (2003). Metchnikoff and the phagocytosis theory. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 4(11), 897-901. [Link, (nur Abstract)]

Thierbach, R., Schulz, T. J., Isken, F., Voigt, A., Mietzner, B., Drewes, G., von Kleist-Retzow, J.-Ch., Wiesner, R. J., Magnuson, M. A., Puccio, H., Pfeiffer, A. F. H., Steinberg, P. & Ristow, M. (2005). Targeted disruption of hepatic frataxin expression causes impaired mitochondrial function, decreased life span and tumor growth in mice. Human molecular genetics, 14(24), 3857-3864. [Link]

Schulz, T. J., Thierbach, R., Voigt, A., Drewes, G., Mietzner, B., Steinberg, P., Pfeiffer, A. F. H. & Ristow, M. (2006). Induction of oxidative metabolism by mitochondrial frataxin inhibits cancer growth Otto Warburg Revisited. Journal of Biological Chemistry, 281(2), 977-981. [Link]


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